Новости науки 26.06.02. Новый подход к лечению лимфоидных опухолей.
В процессе эволюции млекопитающие выработали две основные стратегии
защиты от неконтролируемых опухолевых процессов - клеточный иммунитет,
с помощью которого распознаются и удаляются собственные клетки,
несущие определенные опухоль-ассоциированные антигены (предполагают,
что эта линия защиты эффективна в первую очередь в отношении клеток,
зараженных опухолеродными вирусами) и процесс программированной
клеточной гибели (ПКГ) или апоптоза. Апоптоз - это многостадийный
внутриклеточный процесс переноса сигнала, результатом которого является
разрезание важных для клетки белков и ДНК и клеточная смерть. В
норме программа ПКГ должна запускаться автоматически при попытке
клетки выйти из-под контроля внешних или внутренних факторов, контролирующих
процесс старения (дифференцировки) и/или интенсивность клеточного
деления. Этот процесс может блокироваться в ходе образования опухоли
(канцерогенеза, от лат. канцер - рак + греч. генезис - развитие).
Основная стратегия лечения опухолей, в том числе и лимфоидных, состоит
в попытке селективно воздействовать на опухолевые (трансформированные)
клетки и запустить в них "дремлющий" процесс ПКГ. В большинстве
случаев этого пытаются достичь при помощи рентгеновского облучения
и химиотерапии специфическими веществами - цитостатиками, имеющих
повышенное сродство к клеточным компонентам, содержание которых
повышено в интенсивно пролиферирующих (а значит и в опухолевых)
клетках. Конечной целью таких терапевтических воздействий является
повреждение ДНК, которое стимулирует запуск апоптоза в опухолевой
клетке.
Однако данный подход имеет ряд недостатков, в первую очередь неспецифичность
(повреждаются нормальные клетки - предшественники и стволовые клетки,
обладающие высоким пролиферативным потенциалом), высокую токсичность
и способность вызывать мутации, которые в итоге способствуют выходу
опухоли из-под терапевтического контроля. Кроме того, опухолевая
клетка имеет богатый арсенал возможностей для "обхода" или ингибирования
терапевтически-индуцированной апоптотической программы. В результате
множество типов лимфоидных опухолей остаются на данный момент неизлечимыми
либо слабо поддающимися терапии. Среди них и миеломная болезнь,
которая развивается исключительно в костном мозге и заканчивается
летально в 100% случаев. Сказанное выше предполагает необходимость
поиска новых нестандартных, более специфичных и менее опасных для
здоровья подходов к лечению опухолей крови (гемобластозов).
Клетки лимфоидной ткани размещаются и проходят свое развитие в
специфических органах, основными из которых являются костный мозг,
селезенка и лимфатические узлы. Данные органы состоят из лакун (ниш),
заполненных клеточными и неклеточными (белки, модифицированные углеводными
остатками) элементами. Весь комплекс окружения, в котором проходит
жизнь лимфоидных клеток, называют стромой.
Тот факт, что рост и локализация (специфическое место роста) лимфоидных
клеток контролируются веществами, секретируемыми клетками стромы,
известен с начала 90-х годов, однако молекулярные механизмы данных
взаимодействий и их роль в патогенезе опухолевого роста стали проясняться
сравнительно недавно. Показано, например, что продукция таких цитокинов
(сигнальных молекул лимфоидной системы), как интерлейкин-6 (ИЛ-6),
VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), HGF (Hepatocyte Growth
Factor) и TNF-альфа значительно усиливается при контакте клеток
опухоли со стромальными клетками.
Основные механизмы лечебного действия талидомида (thalidomide)
на рост миеломы. MM cells - миеломные клетки; bone marrow -
костный мозг (КМ); vessels - сосуды КМ. Талидомид блокирует прикрепление
и обмен цитокинами (зачеркнуто двумя красными линиями).
Ученые из Dana Farber Cancer Institute (Бостон, США) исследовали
in vitro (т.е. "в пробирке") механизмы противоопухолевого действия
ряда препаратов (талидомид (thalidomide), PS-341 и ряд других),
которые проявили эффективность в случаях миеломы, устойчивой к стандартной
терапии. Они выяснили, что назначение данных лекарств, кроме прямого
действия на клетки опухоли, приводит к блокированию синтеза некоторых
цитокинов - стимуляторов опухолевого роста, таких как ИЛ-6 и VEGF
[1]. Так как данные цитокины также оказывают защитное действие при
попытке запуска апоптоза с помощью кортикостероидного препарата
дексаметазона, их блокада приводит к реверсии (возвращению в норму)
чувствительности к дексаметазону [2]. Кроме того, в результате действия
талидомида и PS-341 нарушается способность опухолевых клеток активно
прикрепляться к клеткам стромы костного мозга (см. рис.), что, как
полагают авторы, также вносит вклад в эффективность лечения. Ожидается,
что особенно чувствительны к препаратам данной группы будут больные,
у которых в результате произошедших хромосомных перестроек усилен
синтез интерлейкина-6 и VEGF в миеломных клетках.
Таким образом, найден новый эффективный путь борьбы с миеломой
- с помощью блокирования клеточно - стромальных взаимодействий.
Определяется возможность применения данного подхода для лечения
других форм лимфом и лейкемий.
1. Hideshima T, Chauhan D, Podar K et al. Novel therapies targeting
the myeloma cell and its bone marrow microenvironment. Semin. Oncol.,
v. 28, p. 607, (2001).
2. Mitsiades N, Mitsiades CS, Poulaki V et al. Apoptotic signaling
induced by immunomodulatory thalidomide analogs in human multiple
myeloma cells: therapeutic implications. Blood, v. 99, p. 4525,
(2002).
|