Доклад: Гепатотоксичность тровафлоксацина: какое будущее у нового перспективного фторхинолона?
Доклад: Гепатотоксичность тровафлоксацина: какое будущее у нового перспективного фторхинолона?
В.В. Рафальский
Компания
Пфайзер, производитель перорального фторхинолона - тровафлоксацина и его
внутривенной формы - алатрофлоксацина, столкнулась с серьезными проблемами,
связанными с гепатотоксичностью этого антибиотика.
Тровафлоксацин
(трован), казалось, является одним из наиболее перспективных антибактериальных
препаратов. Он появился на основных фармацевтических рынках в прошлом году,
сразу же завоевав высокую популярность. Тровафлоксацин не зарегистрирован в
России, однако, применялся в процессе проведения многоцентровых клинических
испытаний. В 1998 г. объем продаж составил 62 миллиона долларов (из них 54 - в
Америке), что, по мнению компании, является доказательством беспрецедентно
высокого спроса на антибиотик, только что выпущенный на рынок. Однако блестящим
прогнозам очевидно не суждено сбыться.
Начиная
с февраля 1998 г у 140 из 2,5 млн. пациентов, получавших препарат, было
зарегистрировано поражение печени (среди них 6 летальных исходов). В 35%
случаев поражение печени сопровождалось реакцией гиперчувствительности. Первые
симптомы поражения печени развивались от 1 до 60 дней с момента начала приёма
препарата, что не позволяет прогнозировать время развития и степень тяжести
данной нежелательной реакции.
Американская
группа защиты прав потребителей (Public Citizen Health Research Group) подала
петицию в Администрацию по пищевым продуктам и лекарствам (FDA, США), с
требованием запретить применение Трована, основываясь на том, что его
применение связано с неоправданно высоким риском развития серьёзных
нежелательных реакций. Требование аргументировалось тем, что еще до разрешения
применения препарата FDA в декабре 1998 г., существовали неопровержимые факты,
подтверждающие, что Трован обладает выраженной гепатотоксичностью.
Так,
по данным, представленным в докладе FDA в декабре 1997 г., в ходе 28-дневного
клинического исследования эффективности тровафлоксацина при простатите, 5
(3,6%) из 140 пациентов были выведены из исследования из-за повышения уровня
печеночных трансаминаз.
Исходя
из вышеизложенного FDA рекомендовала максимально ограничить использование
Трована и его внутривенной формы - алатрофлоксацина и рекомендовала назначать
тровафлоксацин лишь пациентам, отвечающим всем нижеперечисленным критериям:
Наличие
серьезной или опасной для жизни инфекции (нозокомиальная пневмония;
интраабдоминальная, хирургическая инфекция, осложненная инфекция кожи и мягких
тканей)
Проведение лечения в стационаре
Уверенность
лечащего врача в том, что польза от применения препарата превалирует над
потенциальным риском
Кроме
того, курс лечения тровафлоксацином не должен превышать 14 дней. Прием должен
быть немедленно прекращён, если у пациента появляются симптомы дисфункции
печени. Следует начинать лечение с внутривенного введения Трована и лишь после
стабилизации состояния больного переходить на пероральный прием.
Специалисты
компании Пфайзер заявляют, что оценка риска, представленная FDA, нуждается в
дополнительном анализе. По их мнению "Трован - это препарат с уникальными
свойствами, не присущими другим широко используемым антибиотикам. И степень
риска применения Трована не имеет принципиальных различий с другими
антибиотиками, например с пенициллином". Причиной же возникновения
серьезных поражений печени мог оказаться не тровафлоксацин, а такие факторы как
сопутствующие заболевания и приём других лекарственных. Компания продолжает
сбор и анализ данных, чтобы найти причины возникновения подобных осложнений.
На
европейских рынках Трован не был столь широко распространен как в Америке. Так,
объем продаж в первом квартале 1999 г. составил в Европе лишь 8 млн. долларов
по сравнению с 54 млн. в США. В мае 1999 г Европейский комитет по патентованной
медицинской продукции (CPMP) рекомендовал приостановить продажи тровафлоксацина
и алатрофлоксацина, так как была установлена прямая причинно-следственная связь
между использованием данных препаратов и возникновением серьезных поражений
печени.
Комиссия
Европейского сообщества начала процедуру приостановления разрешения на продажу
антибиотика. Партии тровафлоксацина и алатрофлоксацина изымаются из аптек и
складов.
В
ответ на эти действия, представители компании Пфайзер выступили на заседании
CPMP с заявлением, в котором указали на неоспоримые преимущества Трована в
сравнении с другими подобными лекарственными средствами: наличие пероральной и
внутривенной форм, широкий спектр активности, особая активность при лечении
пневмококковой пневмонии и анаэробных инфекций, а также возможность монотерапии
при инфекциях, обычно требующих назначения комплекса препаратов.
Компания
также предложила ограничить предписания к применению Трована серьезными
заболеваниями, представляющими опасность для жизни (нозокомиальная пневмония,
осложненные интраабдоминальные инфекции, острые инфекции органов малого таза,
осложненные инфекции кожи и мягких тканей), лечение которых проводится в
стационаре. Несмотря на это, эксперты CPMP указывают, что Трован не имеет
значительных преимуществ перед аналогичными антибиотиками, к тому же его
эффективность в лечении нозокомиальной пневмонии и ряда других инфекций, не
была доказана.
На
основании этих данных, эксперты CPMP пришли к выводу, что даже в
вышеперечисленных случаях существует альтернатива Тровану. Не выявлено
показаний, при которых полезное действие препарата превосходило бы риск
серьезных и непредсказуемых осложнений со стороны печени. Компания Пфайзер заявила,
что будет подавать апелляцию на решение CPMP. Однако маловероятно, что действия
компании увенчаются успехом.
Ограничения
продаж - это, несомненно, тяжелый удар для компании Пфайзер, поскольку
ожидалось, что объем продаж данного препарата будет неуклонно расти. По
прогнозам аналитиков пик продаж составил бы 1-1,6 млрд. долларов, из них в США
- 900 млн. Теперь же потенциальная максимальная сумма продаж в лучшем случае
составит лишь 100-200 млн. долларов. В связи с этим котировки акций компании
Пфайзер упали на 5 пунктов, а некоторые аналитики указывают на снижение
рейтинга компании.
Таким
образом, данный пример ещё раз показывает, что проведение широкомасштабных
клинических испытаний (13500 пациентов в 1400 центрах 27 стран для
тровафлоксацина), не исключает развития нежелательные реакции у пациентов в
будущем, когда препарат поступает в продажу и назначается большому количеству
пациентов. Поэтому при использовании любого лекарственного средства необходим
постоянный мониторинг нежелательных реакций.
Информация,
полученная в процессе такого мониторинга крайне важна, в первую очередь для
практических врачей. Особенного внимания требуют препараты, недавно поступившие
в продажу, так как фактически они находятся на IV фазе клинических испытаний.
В
целом, в течение первых пяти лет, применения новых лекарственных средств
необходимо информировать о всех нежелательных реакциях. Для всех других
препаратов в первую очередь необходима регистрация серьезных, опасных для
жизни, а также нехарактерных для данного препарата нежелательных реакций.
В
случае выявления нежелательных реакций, необходимо предоставить информацию в
Научно-практический центр по контролю побочных действий лекарств Министерства
здравоохранения Российской Федерации (117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, 8. Тел.
(095) 433 56 00).
Список литературы
1.Severe liver injury with Pfizer-s Trovan // SCRIP. - 1999. -
No.2441. - P.20.
2.Call to ban Trovan in US // SCRIP. - 1999. - No.2444. - P.13.
3.Trovan restricted in US, suspension recommended in Europe //
SCRIP. - 1999. - No.2446. - P.23.
4.Trovan European suspension goes ahead // SCRIP. - 1999. -
No.2447. - P.21. Trovafloxacin/alatrovafloxacin. In: Market Dynamics