Реферат: Болезнь Альцгеймера
Реферат: Болезнь Альцгеймера
ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ОБРАЗОВАНИЮ РФ
ФГОУ ВПО "Алтайский государственный университет"
Биологический факультет
Кафедра физиологии человека и животных
БОЛЕЗНЬ АЛЬЦГЕЙМЕРА
(реферат)
Барнаул – 2006
Введение. 3
1. Этиология болезни. 4
1.1 Патогенез. Механизмы генетической
предрасположенности. 4
1.2 Биохимия и морфология развития болезни. 8
2. Клинические проявления. 13
Заключение. 15
Список литературы.. 16
К настоящему
времени описан ряд нейродегенеративных заболеваний, для которых характерно
постепенно развивающееся разрушение различных структур мозга, вызванное
массовой гибелью нейрональных и / или глиальных клеток, что сопровождается существенным
нарушением всех сторон деятельности ЦНС. Среди таких заболеваний большого
внимания заслуживает болезнь Альцгеймера (БА).
Заболевание
описано еще в 1906 г. гистологом Алоисом Альцгеймером и позднее названо его
именем. По данным американских исследователей, в США БА встречается у 2,0-2,5%
населения в возрасте до 70 лет, в более старших возрастных группах частота
заболевания увеличивается примерно вдвое на каждые пять лет. В нашей стране
также отмечается БА у большого числа пожилых людей. Так, по данным Центра
психического здоровья РАМН до 4,5-5,0% населения г. Москвы в возрасте 60-65 лет
страдают деменцией альйгеймеровского типа. Болезнь поражает лиц всех рас и
этнических групп; среди больных чуть больше женщин, чем мужчин, хотя это может
быть связано с большей продолжительностью жизни женщин [1].
Большинство
случаев БА имеют мультифакториальную природу и являются спорадическими. В то же
время многочисленные популяционные исследования показали, что 25-40% случаев БА
могут быть семейными, т.е. в семье пробанда имеется, как минимум, еще один больной
с этим заболеванием. Важная роль генетических факторов в развитии БА
подтверждается высокой конкордантностью по болезни среди монозиготных близнецов.
Анализ большого числа семей с БА позволил установить бимодальное распределение
значений возраста дебюта симптомов, причем условной границей между ранними и
поздними семейными случаями болезни принято считать возраст 58 лет.
В ранних
случаях семейной БА заболевание обычно наследуется как аутосомно-доминантный
признак, связанный с повреждением одного основного гена. Поздние же семейные
случаи БА являются гетерогенными; чаще всего в этих случаях имеется полигенно обусловленная
предрасположенность к БА, при которой накопление повторных случаев болезни
среди родственников связано с действием комплекса генетических и средовых
факторов, общих для членов данной семьи. По некоторым оценкам, наследственные
моногенные формы составляют в целом около 5-10% случаев БА [2].
На
сегодняшний день удалось установить, что БА вызывается мутациями в 4-х генах,
расположенных в хромосомах 1, 14,19 и 21 (табл.1) [1]. Идентифицированы 3 гена,
мутации, которых приводят к развитию наследственных (аутосомно-доминантых) форм
БА с ранним началом симптомов. Один из них - ген белка-предшественника β-амилоида,
локализованный на хромосоме 21q 21 и обозначаемый
аббревиатурой АРР (от англ. Amyloid Precursor Protein).
Ген состоит из 19 экзонов, причем аминокислотная последовательность β-амилоида
кодируется частью экзонов 16 и 17; данная аминокислотная последовательность
расположена в карбоксильной части белка АРР. В норме белок АРР подвергается
протеолизу под воздействием α-, β - и γ-секретаз; два последних
протеолитических пути приводят к высвобождению интактных молекул β-амилоида,
что само по себе не сопровождается развитием болезни.
Все восемь
известных патогенных точковых мутаций АРР расположены в 16 и 17 экзонах гена и
ведут к нарушению β - и γ-секретазного процессинга белкового продукта
АРР, результатом чего является гиперсекреция пептида β-амилоида или
преимущественная секреция более длинных, склонных к быстрой фибриллярной
агрегации форм β-амилоида. В обоих случаях высвобождаемый пептид
приобретает амилоидогенные свойства – процесс, лежащий в основе формирования
сенильных бляшек в паренхиме мозга. В целом, мутации в гене АРР представляют большую
редкость: во всем мире они выявлены лишь в 20 семьях и, по приблизительным
оценкам, обусловливают не более 5% всех случаев семейной БА с ранним началом
симптомов.
Два других
гена, обусловливающих основную часть случаев ранне-семейной БА и расположенные
на хромосомах 14q24.3. и 1q31-42,
были клонированы в 1995 году. Эти гены являются высокогомологичными и кодируют
родственные мембранные белки – пресенилины (соответственно, пресенилин-1 (РS1) и пресенилин-2 (PS2)). В мозге
пресенилины экспрессируются преимущественно в нейронах и локализованы в ЭПР тел
нейронов и их дендритов. Предполагается, что одна из функций пресенилинов может
быть связана с регуляцией внутриклеточного транспорта мембранных белков, в т. ч.
белка-предшественника β-амилоида. Мутации в генах пресенилинов
сопровождаются гиперпродукцией амилоидогенных форм пептида β-амилоида,
формирующих сенильные бляшки. Этот феномен обусловлен, наиболее вероятно,
активизацией γ-секретазного протеолиза АРР в условиях "задержки"
данного белка в ЭПР.
Другой
возможный механизм патогенного эффекта мутантных пресенилинов может заключаться
в индуцировании апоптоза вследствие нарушенной регуляции кальциевого гомеостаза
в ЭПР и активации свободнорадикальных реакций. В этом случае выявляемое
нарушение процессинга АРР в клетках, экспрессирующих мутантные пресенилины,
носит вторичный характер по отношению к реализуемому "апоптическому
каскаду". В целом, чуть более половины всех семейных случаев БА с ранним
началом обусловлены мутациями в генах пресенилинов; при этом основная часть
случаев связана с пресенилином-1, тогда как повреждения гена пресенилина-2
встречаются весьма редко (лишь 3 описанных мутации). Следует подчеркнуть, что
70% всех известных мутаций в генах пресенилинов являются уникальными (т.е. каждая
из них была выявлена лишь в какой-то одной семье).
Большинство
мутаций в генах АРР и пресенилинов характеризуются полной пенетрантностью к
концу 6-го десятилетия жизни и неизбежно приводят к манифестации болезни при
условии достижения носителем мутации соответствующего возраста. Анализ
клинико-генетических корреляций показал отсутствие каких-либо существенных
различий между фенотипами отдельных молекулярных форм БА, за исключением возрастных
рамок появления первых симптомов болезни. При повреждении гена АРР заболевание
манифестирует в возрасте 39-67 лет, несколько более позднее начало болезни
наблюдается у больных с мутациями в гене пресенилина-2(50-65 лет), тогда как в
случае мутаций в гене пресенилина-1 носит наиболее агрессивный и ранний
характер (начало болезни от 24 до 56 лет). Некоторые мутации в гене
пресенилина-1 могут в единичных случаях вызывать развитие атипичного фенотипа
БА, характеризующегося сочетанием ранней деменцией с нижним спастическим
парапарезом.
В
значительном числе семей с ранней БА мутации в генах АРР и пресенилинов были
исключены, что свидетельствует о дальнейшей генетической гетерогенности ранней
формы заболевания.
Классическим
примером выраженной генетической ассоциации является значение аполипопротеина Е
как важнейшего эндогенного фактора риска в развитии поздней формы БА. Аполипопротеин
Е (апоЕ) представляет собой белок с молекулярной массой 34 кДа, кодируемый
геном на хромосоме 19q13.2. АпоЕ играет ключевую роль в
метаболизме липидов (особенно холестерина), способствуя их перераспределению
между клетками различных органов. В 1993 году установлено, что апоЕ является
одним из протеинов, специфически связывающихся с β-амилоидом.
Ген апоЕ
имеет 3 основных аллеля (ε2, ε3 и ε4), отличающихся единичными
нуклеотидными заменами и определяющих существование 3 изоформ белка апоЕ,
причем в общей популяции аллель ε3 наиболее распространен. В серии
исследований, проведенных в 1993-1996 гг., было установлено, что аллель ε4
гена апоЕ встречается достоверно чаще у больных с поздней формой БА – как
семейной (50%), так и спорадической (40%). Более того, риск развития на
протяжении жизни БА в зависимости от генотипа апоЕ является доза-зависимым: у
гомозиготных носителей аллеля ε4 он является наивысшим и составляет около
90%, у гетерозиготных носителей ε4 он равен 47%, тогда как лишь 20% лиц,
не имеющих аллеля ε4, заболевают БА в пожилом возрасте. Доза "неблагоприятного"
аллеля ε4 напрямую коррелирует также с интенсивностью формирования
амилоидных бляшек в мозге больных с БА [2].
Таблица 1. Гены,
связанные с болезнью Альцгеймера [1]
Гены |
Проявление болезни*, тип |
Белок – продукт гена |
Локализация гена |
AD 1 |
Раннее, наследуемый |
АРР |
21q.21.2 |
AD2 |
Позднее, наследуемый\спорадический |
АпоЕ |
19q.13.2 |
AD3 |
Раннее, наследуемый |
Пресенилин-1 |
14q.24.3 |
AD4 |
Раннее, наследуемый |
Пресенилин-2 |
1q.24.3 |
*Раннее
проявление болезни – до 65, позднее – после 65 лет.
При исследовании
мозга умерших пациентов выявляется атрофия, особенно выраженная в ассоциативных
зонах неокортекса, гиппокаипальных и парагиппокаипальных структурах наряду с
заметным расширением латеральных желудочков. Наиболее значимым, "маркерным"
признаком БА считается наличие многочисленных экстраклеточных амилоидных
отложений (сенильные бляшки), располагающихся рядом с дегенерирующими аксонами
и дендритами. Более всего сенильных бляшек встречается в коре и лимбических
структурах, кроме того, амилоидные отложения наблюдаются в стенках кровеносных
сосудов мозга – кортикальных и менингиальных артериях, артериолах, капиллярах и
(в меньшей степени) в венах. Амилоидные отложения преимущественно локализуются
на аблюминальной мембране этих сосудов. Число поврежденных амилоидными
скоплениями сосудов может очень сильно варьировать в разных случаях БА при
одинаковой "плотности" сенильных бляшек. Следует отметить, что
подобные амилоидные отложения в небольшом количестве и с ограниченным
распределением в лимбических структурах встречаются и в мозге пожилых людей, не
страдающих БА.
В мозге
большинства пациентов, умерших от БА, кроме сенильных бляшек обнаружены
интранейрональные цитоплазматические нитчатые структуры – нейрофибриллярные
сплетения. Чаще всего они присутствуют в телах тех нейронов, дегенерировавшие
аксоны которых находятся в области сенильных бляшек.
Многочисленные
нейрофибриллярные сплетения встречаются в нейронах ассоциативной и лимбической
областей коры, а также в нейронах субкортикальных ядер. В то же время, подобные
сплетения очень редко встречаются в других структурах мозга, которые минимально
затронуты при БА, например, в мозжечке [1].
Амилоидные
бляшки и нейрофибриллярные клубки – характерные, но не специфические признаки
БА. Подобные изменения могут быть обнаружены у здоровых людей в процессе
старения и при различных других нейродегенеративных болезнях [7].
Благодаря
достижениям молекулярных биологов, генетиков, нейрохимиков за последнее
десятилетие получен ряд принципиальных данных о биохимических механизмах,
связанных с развитием БА. Проведен детальный анализ компонентов амилоидных
отложений (сенильных бляшек), столь характерных для этого заболевания (табл.2).
Таблица 2. Химический состав сенильных бляшек при болезни Альцгеймера [1]
Группы соединений |
Вещества, обнаруженные в сенильных бляшках |
Белки |
Β-амилоидный белок (β-А)
Протеогликаны: гепарин-сульфат, кератин-сульфат, дерматан-сульфат.
Аполипопротеины: АпоЕ, АпоJ
|
Ферменты |
Кислые протеазы(катепсины B,D)
Ферменты метаболизма глюкозы: глюкозидаза, гексоамидаза
Арилсульфатаза
Кислая фосфотаза
Холинэстераза
Комплемент: C1q,
С4, С5
|
Ингибиторы протеаз |
Ингибитор цистеиновых протеаз
Ингибиторы сериновых протеаз: антихимотрипсин, антитрипсин,
антитромбин
|
Вещества, содержащиеся в малых количествах |
Продукты гликирирования
Ионы металлов: Al2+, Zn2+
|
Основным
компонентом, входящим в состав сенильных бляшек, является β-амилоидный
белок, на его долю приходится до 25% сухого веса бляшек.
Присутствие
в сенильных бляшках протеогликанов и аполипопротеинов интересно тем, что in vitro
установлена их способность существенно ускорять фибриллогенез синтетического
β-амилоида.
Обнаружение
в сенильных бляшках ионов алюминия послужило основанием для предположения о
токсическом действии этого элемента как причине БА. Однако более тщательные
исследования, выполненные в последние годы, показали, что проникновение
алюминия в мозг и связывание его с нейронами – явление вторичное, вызванное
нарушением защитных функций гематоэнцефалического барьера.
Картину
патологических изменений, связанных с резким возрастанием внутриклеточной
концентрации ионов кальция при БА, дополняют нарушения, вызванные активацией
ионами Са2+ калпаина – протеазы, основным субстратом которой служат
нейрофибриллярные белки (тубулин, спектрин и др.) заметное повышение активности
калпаина – характерный признак БА; при этом происходит разрушение цитоскелета
нейронов и формирование нейрофибриллярных сплетений и тяжей [1].
В настоящее
время выявлено несколько возможных биохимических механизмов развития данного
заболевания, среди них: способность агрегированного β-А усиливать
свободнорадикальные процессы мозге, способность его инициировать процессы
апоптоза, повышение эксайтотоксичности возбуждающих аминокислот
β-амилоидом, опосредованное накоплением β-А резкое нарушение
гомеостаза Са2+ в нейронах и др. (сформулировано автором, цитир. по [1]).
Многие
специалисты считают, что в патогенезе БА, как и ряда других нейродегенеративных
заболеваний, участвуют в той или иной мере все описанные биохимические
механизмы. Относительная роль каждого из них определяется индивидуальными
особенностями организма и стадией патологического процесса.
Глубокие
дегенеративные повреждения многих структур мозга при БА сопровождаются
нарушением функционирования почти всех нейромедиаторных систем. При сенильной
деменции гораздо сильнее (по сравнению с др. нейродегенеративными заболеваниями)
выражено поражение холинергической системы. Установлено, что в мозге больных БА
существенно замедлен выброс АХ из везикул в синаптическую щель, а также процесс
обратного захвата холина [1].
Последовательность
молекулярных событий, приводящих к развитию болезни Альцгеймера:
Миссенс-мутации
в генах АРР, PS1,PS2
↓
Измененный
протеолиз АРР
↓
Увеличенное
образование β-А 42и\или общего β-А
↓
Прогрессирующее
накопление нерастворимых агрегатов β-А 42 в межклеточном пространстве
мозга
↓
Отложение
агрегированного β-А 42 в виде диффузных бляшек
(в
соединении с протеогликанами и др. амилоид-активизирующими субстратами)
↓
Агрегация
β-А 42 в диффузные бляшки β-А 42
Накопление
определенных белков, ассоциированных с бляшками
↓
"Воспалительный
ответ":
•активация
микроглии и высвобождение цитокинов
•астроцитоз
и выброс белков
↓
Прогрессирующее
разрушение нейритов
внутри
амилоидных бляшек и в нейропиле
↓
Нарушение
метаболического и ионного гомеостаза
в нейронах; окислительные
повреждения
↓
Измененная
киназная\фосфотазная
активность →гиперфосфорилирование
τ →образование PHF
↓
Распространяющаяся
нерональная \нейритная дисфункция и
гибель клеток
гиппокампа и коры мозга с
прогрессирующим
дефицитом нейротрансмиттеров
↓
деменция
Определенные
успехи сделаны при поисках веществ, замедляющих агрегацию секретированного
β-А в фибриллярную цитотоксическую форму. Поиски подобных веществ весьма
перспективны, т.к их взаимодействие с β-А-ансамблями в экстраклеточном
пространстве мозга поможет избежать вмешательства в метаболизм и функции
растворимого фрагмента АРР [1].
Заболевание
характеризуется прогрессирующим ослабоумливающим процессом, центральное место,
в развитии которого занимают нарушения памяти, являющиеся наиболее ранним и
типичным проявлением болезни. Спустя несколько лет от начала болезни
закономерно присоединяются расстройства праксиса, речи, счета, письма,
ориентировки и узнавания, у больных могут отмечаться острые психотические
эпизоды, эпилептические припадки, разнообразные экстрапирамидные симптомы. В
конечном счете, развивается глубокая тотальная деменция с распадом личности,
тотальная афазия, общее физическое истощение. Средняя продолжительность
заболевания составляет около 10 лет [2,3].
Наблюдается ослабление,
прежде всего краткосрочной памяти, вплоть до потери способности ориентироваться
в простейших бытовых ситуациях; расстройства эмоциональной сферы, когнитивных и
двигательных функций. БА, постепенно прогрессируя, превращает еще достаточно
крепких физически пожилых людей в беспомощных инвалидов, неспособных
обслуживать себя и требующих постоянной опеки окружающих [1].
Современное
состояние проблемы:
Клонирован и
секвенирован новый ген человека, названный хьюмаином (humain,
HN). Этот ген кодирует белок, предупреждающий гибель
нейронов при мутациях в генах, вызывающих семейную БА – генах пресенилинов 1 и
2, гене АРР. Кроме того, хьюмаин влияет на гибель нейронов, вызываемую экспрессией
пептида амилоида β-А [9].
В патогенезе
БА могут играть роль провоспалительные цитокины и один из генов
предрасположенности к развитию этого заболевания картирован на хромосоме 6 в
области локализации гена одного из таких цитокинов, фактора некроза опухолей – TNF… [8].
У
родственников пациентов с БА наблюдались признаки дисфункции глубоких структур
мозга. Изменения более выражены у родственников пациентов с семейной формой БА
[10].
Одним из
факторов риска является низкий образовательный ценз (в 1.8. раза увеличивается).
При ежедневном выпивании 3 стаканов вина риск возникновения БА в 2 раза меньше.
К факторам риска относятся: высокая концентрация холестерина и липопротеинов
высокой плотности, повышенная агрегационная способность тромбоцитов,
несбалансированный режим питания. Профилактическое действие вина объясняется
наличием в нем антиоксидантных полифенолов. На вероятность развития БА влияет
степень умственной и физической активности [6].
Установлено,
что в мозге пожилых людей и больных с БА в высокой концентрации содержится
вирус простого герпеса 1-го типа (ВПГ-1). Отмечено, что ВПГ-1 представляет
большой риск развития БА у лиц с носительством аллеля гена аполипопротеина Е. С
помощью ПЦР проверяли содержание в мозге пациентов с БА других вирусов
семейства герпеса: вируса герпеса 6-го типа, ВПГ-2 и ЦМВ. Отмечено. Что в мозге
пациентов с БА в больших количествах содержится также вирус герпеса 6-го типа [11].
Диагностика
ранних стадий БА остается сложной клинической задачей, но развитие радиоизотопных
методов исследования головного мозга, особенно ПЭКТ, позволяет надеяться на
скорое решение этой задачи. Проведенные исследования показали снижение
церебрального кровотока и метаболизма глюкозы в височно-теменных областях у
больных с ранними стадиями БА. Показано, что ПЭКТ выявляет БА с точностью
>90% на 2.5г. раньше, чем это позволяют клинические диагностические методы,
такие как ЭЭГ и др. [4].
Обсуждаются
перспективы экспериментального поиска путей борьбы с БА и со связанными с нею
нейродегенеративными расстройствами. Подчеркнута роль генетических,
клеточно-биологических генно-инженерных исследований. Рассматривается и
потенциал антиамилоидных вакцин, ингибиторов гамма-секретазы, блокаторов агрегации
β-А, медевыводящих хелатов [5].
В
клинической медицине болезнь Альцгеймера является первым примером
распространенного заболевания, для которого установлен ведущий генетический
фактор предрасположенности. В связи с этим болезнь Альцгеймера может рассматриваться
как своеобразная модель для разработки методологических аспектов
ДНК-тестирования при мультифакториальных болезнях человека.
Прямая
ДНК-диагностика болезни Альцгеймера представляет собой непростую задачу, что
связано с генетической гетерогенностью, сравнительно большими размерами
изучаемых генов и отсутствием в них мажорных мутаций. Опыт такой диагностики в
мире имеется лишь в сравнительно небольшом числе хорошо оснащенных лабораторий,
специализирующихся на молекулярно-генетическом анализе данного заболевания [2].
Несмотря на
достаточно хорошо изученные генетические и биохимические механизмы развития
болезни, до сих пор не найдены эффективные меры борьбы и предотвращения
возникновения данной патологии, которые реально можно было бы применить на практике.
Я думаю, это вопрос недалекого будущего, судя по интенсивности, с которой идут
поиски в данном направлении.
1.
Ещенко Н.Д. Биохимия психических и нервных болезней. – СПб.: Изд-во
С-Петерб. Ун-та, 2004 – 200 с.
2.
Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д. ДНК-диагностика
и медико-генетическое консультирование в неврологии. – М.: Мед. инф. аг-во,
2002 – 591 с.
3.
Наследственные болезни нервной системы: рук-во для врачей /Под ред. Ю.Е.
Вельтищева, П.А. Темина – М.: Медицина, 1998 – 496 с.
4.
Радиоизотопное изображение головного мозга и диагностика болезни
Альцгеймера/ Li Jian-Nan, Shang Yu-Kun // Di-er junyi daxue xuebao = Acad.
J. Second Mil. Med. Univ.
– 2003 – 24, №4 – c.447-450 (РЖ, Биология, Физиология
человека и животных, Нейрофизиология, 2003 - №3).
5.
Alzheimers disease and related dementias: The road to intervention // Exp.
Gerontol – 2000 – 35, № 4, с.433-437 (РЖ, Биология,
Генетика и цитология, Генетика неврологических заболеваний, 2003, №7).
6.
Alzheimer: L’etude Paquid/ Letenneur L. // Biofutur. 2001.
– Прил. Oct. – с.16 (РЖ, Биология, Физиология человека
и животных, Общие и теоретические проблемы нормальной и патологической
физиологии, 2002, №12).
7.
А. rescue factor abolishing neuronal cell death bya
wide spectrum of familial Alzheimers disease genes and Aβ /Hashimoto
Yuichi, Niikura Takako… // Proc. Nat. Acad. Sci.
USA – 2001 – 98, №11 – c.6336-6341/
(РЖ, Биология, Генетика и цитология, Генетика неврологических заболеваний,
2003, №12).
8.
Association of a. haplotipe for tumor necrosis factor
in siblings with late-onset Alzheimer disease. The NIMH Alzheimer disease
genetics initiative/ Collins Julianne S.,Perry Rodney T. u. a. // Amer. J. Med.
Genet. – 2000 – 96, №6 – с.823-830 (РЖ, Биология, Физиология человека и
животных, Общие и теоретические проблемы нормальной и патологической
физиологии, 2002, №12).
9.
Atiologie und Pathogenese der Alzheimer – Demenz
/ Kratsch T., Peters J., Frölich L. // Wien. med. Wochenschr – 2002 – 152,
№ 3-4, с.72-76. (РЖ, Биология, Физиология человека и животных, Нейрофизиология, 2004 - №4).
10. EEG alteration in the relatives of patients with Alzheimers disease:
Abstr.8 th world Congress on PsychiatriCongress on Psychiatric Genetics,
Versailles/ Ponomareva N., Fokin V. – 2000 – 96,№4 – с.521
(РЖ, Биология, Генетика и
цитология, Генетика неврологических заболеваний, 2003, №12).
11. Herpesviruses in brainand Alzheimers disease / Lin Woan-Ru, Wozhiak
Matthew A.,Cooper Robert J., Wilcock Gordon K. // J. Pthol. -2002 – 197, №3 – с.395-402 (РЖ, Биология, Физиология человека и животных, Нейрофизиология, 2003 - №3).