Новости науки 03.07.02. Найдены новые функции белка, отвечающего
за устойчивость опухолевых клеток к лекарствам.
Р-гликопротеин (p-gp) в норме отвечает за удаление чужеродных
потенциально токсичных веществ путем их активной (т.е. требующей
затрат энергии) выкачки из клетки. При опухолевой трансформации
(особенно это относится ко всем видам рака крови - гемобластозам),
а также в процессе лечения химиопрепаратами количество p-gp в клетке
может резко возрасти. Это один из самых распространенных способов,
с помощью которого клетки опухоли "борются за выживание" и в результате
оказываются нечувствительны к терапии. До недавнего времени полагали,
что эффективность защиты с помощью p-gp определяется только лишь
его способностью удалять препараты из клетки. Теперь, однако, появились
данные о других механизмах участия p-gp в регуляции нормального
и опухолевого кроветворения.
Чтобы эффективно воздействовать на раковую клетку, химиопрепараты
[их иногда называют также цитостатиками от цито (греч.) - клетка;
статос (греч.) - стоЯщий, то есть "останавливающие клеточный рост"]
должны проникнуть в клетку, связаться с определенной молекулой -
мишенью и запустить процесс клеточной гибели (апоптоза, см. новость
от 26.06.02). Каждый из этих этапов может блокироваться
в клетке опухоли путем отбора тех клонов (клон - потомство какой-
либо одной клетки), в которых произошли соответствующие генетические
изменения (мутации). Кроме того, раковая клетка может приобрести
способность химически преобразовывать цитостатики таким образом,
чтобы они перестали быть для нее токсичными, или снижать содержание
молекул-мишеней в цитоплазме (внутри клетки). Наконец, существует
множество возможностей блокировать программу апоптоза. Все эти стратегии
преследуют лишь одну цель - выжить под напором неблагоприятных факторов
среды, которыми для опухоли являются химиопрепараты.
Белки MDR (от англ. MultiDrug Resistance - множественная лекарственная
устойчивость) - это первый форпост в системе обороны раковой клетки
(см. рисунки).
Рис.1. Схема участка мембраны нормальной клетки.
Рис. 2. Мембрана опухолевой клетки. Белки суперсемейства MDR
показаны темно-коричневым цветом.
Некоторые из них, такие как p-gp, выкачивают цитостатики из клетки
наружу. При этом они могут различать множество видов чужеродных
веществ, обусловливая, таким образом, устойчивость к целому ряду
цитостатиков, несхожих по структуре и образу действия [1]. Другие,
такие, как LRP (lung resistance protein), перераспределяют опасные
вещества внутри клетки, защищая от них те клеточные отделы, в которых
находятся молекулы - мишени. Механизм действия третьих, таких как
TAP, пока не изучен.
P-gp был первым из открытых молекул суперсемейства белков лекарственной
устойчивости. Традиционно считалось, что основное его предназначение
- "выбрасывать" опасные соединения вон из клетки. Однако при генетическом
моделировании, когда содержание p-gp в клетке было искусственным
образом повышено, оказалось, что он может защищать опухоль не только
от химических веществ, но и от облучения ультрафиолетом, обеднения
факторами роста и некоторых других стимулов [2], что невозможно
было объяснить только лишь "насосной" функцией p-gp. Таким образом
ученые пришли к выводу, что p-gp может отвечать и за блокировку
программы апоптоза в клетке опухоли.
Вторым интересным моментом в истории p-gp стало известие о том,
что, кроме раковых клеток, p-gp с высокой интенсивностью может синтезироваться
в клетках - предшественницах кроветворения, и особенно в "стволовых"
клетках (это те клетки, из которых может произойти любая
клетка крови - эритроцит, лимфоцит и т.д.). Когда исследователи
искусственно ввели ген p-gp в стволовую клетку мыши и пересадили
ее подопытным животным, это неожиданно привело к раку крови [3].
Так стало ясно, что функция p-gp не ограничивается простым удалением
чужеродных веществ, а является более сложной и комплексной. Хотя
конкретные молекулярные механизмы его влияния на апоптоз и деление
нормальных клеток неясны, стало очевидным, что роль p-gp - не только
"клеточный насос", но также важная регуляторная молекула, которая
принимает участие в процессе клеточного роста и регулирует клеточную
смерть.
- [1] Dalton WS. Is p-glycoprotein a potential target for reversing
clinical drug resistance? Curr. Opin. Oncol. v. 6, p. 595-600
(1994).
- [2]. Johnstone RW, Cretney E, Smyth MJ. P-glycoprotein protects
leukemia cells against caspase-dependent, but not caspase-independent,
cell death. Blood, v. 93, p. 1075-1085 (1999).
- [3] Bunting KD. ABC transporters as phenotypic markers and functional
regulators of stem cells. Stem Cells., v. 20, p. 11-20 (2002).
|